Pesquisadores da Universidade da Carolina do Norte descobriram como diferentes mutações em um gene específico ajudam a impulsionar o glioblastoma, a forma mais letal de câncer no cérebro.

No estudo pré-clínico, os pesquisadores investigaram se a localização da mutação dentro da seqüência do gene PIK3CA afetou a capacidade da mutação de ajudar no crescimento do câncer. Eles também testaram se mutações dentro de certas seqüências do gene estavam ligadas a melhores respostas a drogas específicas. Eles descobriram que o status de mutação não estava ligado a uma resposta a um único medicamento direcionado, mas sim a uma combinação de tratamentos.

C. Ryan Miller, MD , professor associado da Faculdade de Medicina UNC Departamentos de Patologia e Medicina Laboratorial, Neurologia e Farmacologia, disse que os resultados, publicados na revista  PLOS ONE , exigem uma abordagem mais refinada à medicina de precisão para glioblastoma, exigindo mais informações sobre mutações que ocorrem em um tumor particular.

“Uma abordagem à medicina personalizada tem sido sequenciar o tumor para encontrar qualquer tipo de mutação em genes para os quais existem drogas que os direcionam, e então tratar todos os pacientes da mesma forma”, disse Miller. “Nós achamos que vai precisar de mais nuances do que isso. Precisamos levar em consideração não apenas se existem mutações em genes como o PIK3CA, mas também: onde a mutação está no gene e qual é o seu mecanismo bioquímico? Não só isso, mas quais são as outras mutações concorrentes no tumor – que outros genes estão mutados e que também são drogáveis?

O glioblastoma é o tumor cerebral maligno primário mais comum em adultos. Os tratamentos atuais, que podem incluir cirurgia, radioterapia e quimioterapia, tiveram eficácia limitada. Um paciente recém-diagnosticado tem sobrevida média de 12 a 15 meses e a taxa de sobrevida em cinco anos é inferior a 5%. Resultados de ensaios clínicos têm sido decepcionantes para drogas que visam certas vias moleculares impulsionadas por mutações comumente encontradas na doença.

Estudos descobriram que o gene PIK3CA está mutado em cerca de 10% dos casos de glioblastoma. Ao contrário de alguns tipos de câncer nos quais as mutações freqüentemente ocorrem em um local específico, ou “hotspot”, de um gene, mutações no PIK3CA podem ocorrer em várias partes diferentes do gene no glioblastoma.

“Para a maioria dos exemplos bem sucedidos da medicina personalizada em tumores sólidos, os alvos são mutações do hotspot que ativam um gene, que ativa sua via de sinalização, que impulsiona a doença”, disse Miller. “Esses tumores são viciados nessa sinalização. O que nos interessa sobre esse alvo é que ele não se encaixou realmente nesse perfil. As mutações estavam em múltiplos domínios proteicos e, com base na seqüência, era possível prever que elas teriam mecanismos de ação bioquímica diferentes ”.

Em estudos em células de glioblastoma, os pesquisadores descobriram que mutações específicas no gene PIK3CA ajudam a direcionar o câncer. E enquanto a presença de mutações não estava ligada a uma maior resposta ao tratamento com um único medicamento visando a via PIK3CA, eles observaram melhora na resposta com duas terapias diferentes: buparlisib e selumetinib.

“Quando fizemos os estudos de drogas, descobrimos que o status de mutação das células realmente não previa a resposta à droga, a menos que incluíssemos uma segunda droga em combinação que visasse um caminho paralelo”, disse Miller.

O próximo passo para os pesquisadores será avaliar as drogas que visam os efeitos específicos de jusante das diferentes vias. Miller disse que os pesquisadores esperam que estudos futuros ajudem a identificar possíveis alvos terapêuticos adicionais no glioblastoma, ao mesmo tempo em que ajudam a guiar os testes clínicos usando os medicamentos existentes.

Os autores individuais foram  apoiados pelo Fundo de Pesquisa do Câncer da Universidade, o Centro Nacional para o Avanço das Ciências Translacionais, o Instituto Nacional do Câncer, o Robert H. Wagner Scholar, Bill Sykes Scholar em Patobiologia e Ciência Translacional, o UNC Graduate Training Programme em Medicina Translacional, e o Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental.

Além de Miller, os outros autores do estudo são:  Robert S. McNeill, Emily E. Stroobant, Erin Smithberger, Demitra A. Canoutas, Madison K. Butler, Abigail K. Shelton, Shrey D. Patel, Juanita C. Limas, Kasey R. Skinner, Ryan E. Bash e Ralf S. Schmid.

Fonte: https://www.newswise.com/articles/researchers-clarify-role-of-mutations-in-glioblastoma

Estudo original: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0200014

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